可合成性评分 SynScore

任务：给一个目标分子一个 \([0,1]\) 的可合成性分数——它有多容易从可购原料合成出来。 与只看分子结构的启发式打分（SAscore/SCScore/RAscore）不同，SynScore 直接跑一次多步路径 搜索，用"最优路径里还差几个不可购起始物"来定分，因此可解释、可排序、带路径依据。

1. 定义

设最优路径中不可购起始物的数量为 \(U\)，则

\[ \mathrm{SynScore} = \frac{1}{(U+1)^{U}} \]

\(U\)	0	1	2	3	4	≥5	无路径
SynScore	1.0	0.5	≈0.111	≈0.016	≈0.0016	≤1e-3	0

• \(U=0\)（全部叶子可购、深度 ≤5）称为 solved，得满分 1。
• 分数随 \(U\) 超线性衰减——比"可购叶子比例"这种线性覆盖度分离得更陡，越接近完全可解 的分子越被拉开差距。
• 最优路径的选择：有解时取反应步数最少的解；无解时退而取 \(U\) 最小（再看覆盖度、 步数）的部分路径，以携带"近失"信号。

配套的连续指标 bb_coverage（最优路径中可购叶子占比）在批量分析中给出比二值 solved 更 平滑的分布。

2. 算法与伪代码

SynScore 由 SynthesizabilityScorer 驱动一次规划、再从路径聚合而来：

function synscore(smiles, max_steps=5):
    result = planner.plan(smiles, max_depth=max_steps)     # 见「多步路径规划」
    routes = result.routes
    solved = [r for r in routes if r.solved]
    if solved:
        best = argmin(solved, key = r.num_steps)           # 步数最少的解
        coverage = 1.0
    elif routes:
        best = argmin(routes, key = (U(r), -r.bb_coverage, r.num_steps))
        coverage = best.bb_coverage
    else:
        return MoleculeReport(solved=False, bb_coverage=0)  # score 记 0

    U = number_of_non_purchasable_leaves(best)
    score = 1 / (U + 1) ** U
    return MoleculeReport(smiles, solved=(U==0), bb_coverage=coverage,
                          min_steps=best.num_steps, score=score, leaves=...)

批量打分 score_batch 顺序执行（规划器持 GPU + 共享缓存，不宜朴素多进程；大规模应在 shell 层分片），可通过回调流式落盘，并在 stderr 打印实时 solve_rate。聚合结果 BatchReport 给出 solve_rate、mean_bb_coverage、按路径深度的直方图等。

3. 评测

3.1 U 分布（1000 ChEMBL）

U	0	1	2	3	4	≥5	无路径
原始模型	818	106	61	10	3	1	1
简化模型	851	11	21	26	17	72	2

原始模型在解不出时通常只差 1–2 个不可购起始物（U 集中在 1–2）；简化模型 solved 更多 （851 vs 818），但一旦解不出往往差得更远（72 个靶点 U≥5）——因为它每步都强制拆分， 够不着"一步买到"的收尾。这正是 SynScore 超线性衰减要区分开的两种"未解"。

3.2 与结构类基线的定位

结构类可合成性打分很快，但对"明明可购"的分子给不出一致判断：

打分	取值范围	中位/均值	"偏离理想"占比	单分子耗时
SAscore	1.3–7.2	中位 2.7	32% 分数 >3	0.22 ms
RAscore	0.001–1.0	均值 0.91	17% 分数 <0.9	63 ms
SCScore	1.0–5.0	中位 3.7	99% 分数 >2	65 ms

在 20,000 个本就可购的 ZINC 砌块上，三种结构类打分没有一个能给出一致的"平凡可得"判断 （各自把相当比例的可购分子判为偏难）。SynScore 的取舍相反：它付出一次路径搜索的代价 换取一个有路径依据的判断——贵，但可解释、可给出具体路径。

口径说明

SynScore 是搜索式指标，其"耗时"即多步搜索时间（见规划章，中位约 0.3–0.5 s），与上表的结构类打分不在同一量纲，故不做同轴对比；此处只对比"能否对可购 分子给出一致判断"。

4. 局限

• SynScore 的质量完全由底层单步模型与砌块集覆盖决定：模型召回差或砌块集小，都会低估可合成性。
• 单分子需一次搜索，成本远高于结构类打分；大规模筛选需分片并行 + 缓存。
• \(U\) 只数"不可购起始物个数"，不区分这些起始物各自离可购有多远——是刻意的简化。