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多组分演化预测

任务：给定一组起始反应物，反复用正向预测模型从"分子池"里挑两个分子反应、把产物加回池中， 长出一张正向合成网络——回答"这些原料两两、多轮反应，能演化出哪些分子、经由哪条路线、可信度多高"。

它建立在单步正向反应预测之上：正向模型只回答"两个分子 → 产物"， 多组分演化（Multi-Component Evolution, MCE）把这一步放进一个分代最佳优先的迭代里， 自动组织成网络，并给每个分子算出一个可传播的可信度分数。

1. 分数与深度的语义

每个分子带两个量（完全照给定语义）：

量 起始反应物 产物
单步合成分数 step_score —— 该产物的正向预测概率
总合成分数 total_score 1.0 min(两个反应物的总分) × 单步分数
合成深度 depth 0 max(两个反应物的深度) + 1（合成树的深度，不是步数）
  • 总分是一条"最弱环节"式的乘积：一条路线的可信度不超过其中最不可信的一步，也不超过最不可信的原料。
  • 深度是合成树的高度：两条并行子路汇合成一个产物时，取更深的那条 +1，而非把步数相加。

2. 算法架构

flowchart TD
    S["起始反应物<br/>total=1.0, depth=0"] -->|注入| POOL
    POOL["分子池（store）<br/>全部分子 + 各自总分/深度"] --> R["选可反应分子<br/>total≥阈值 且 depth&lt;max_depth<br/>（本代有变化的 × 全部可反应）"]
    R -->|无可反应对| END["终止<br/>exhausted / max_reactions / max_pool_size"]
    R --> PAIR["配对<br/>按 min(两父总分) 降序<br/>跳过已反应对 / 可选禁 A+A"]
    PAIR --> FWD["批量正向预测<br/>每对取 top-k 产物"]
    FWD --> REC["记录反应边<br/>过滤 产物==反应物"]
    REC -->|新产物节点写入池<br/>ensure_placeholder| POOL
    REC --> RELAX["分数回传播<br/>沿反应 DAG max-积松弛"]
    RELAX -->|更新总分/深度写回池 upsert<br/>提升的分子=下一代前沿| POOL

图中分子池是中心 store：每代从池里选可反应分子（读），正向预测后把新产物节点写入池、再由回传把更新的总分/深度写回池（两次写），下一代再从长大的池里选——所以池是逐代更新的，不是一次性填满后静止。

分代（generational）：每一代只对"本代分数有变化的可反应分子"× "全部可反应分子"配对， 避免重复枚举整池；配对按 min(两父总分) 降序——这是产物总分的上界，因此最有潜力的对先反应。

分数回传播（关键设计）：某个反应物在后面几代可能被发现一条更高分的合成路线， 它的总分因此上调。若不回传，早先由它做出的产物就会停留在被低估的分数上、甚至被错误地剪到阈值以下。 所以每记录一批新反应边后，沿反应网络做一次 max-积松弛（max-product relaxation）：

分子总分 = 所有入边中 min(两父总分) × 单步分 的最大值；深度随最优边走；起始物钉死在 (1.0, 0)。 提升沿"依赖它的产物"逐层扩散到不动点。

这只是在已记录的边上重算，不再调用模型，代价低。所有反应边都保留，所以结果是一张真正的网络 （一个分子可有多条入边），而非每个分子只留一条最优路线。

深度可能超过 max_depth

max_depth 只作为"该分子能否继续作反应物"的闸门。回传播为保留一条更高分的路线， 可能把某分子的记录深度抬到 > max_depth——这是"分数优先"的预期行为，不是 bug。

3. 伪代码

function evolve(reactants, max_depth, score_threshold, forward_top_k):
    pool = { canonical(r): (total=1.0, depth=0)  for r in reactants }
    reacted_pairs = {}                              # 已反应对，避免重复
    changed = set(pool)
    loop:
        reactable = [ m in pool if m.total >= score_threshold and m.depth < max_depth ]
        pairs = new_pairs(changed ∩ reactable, reactable)   # 至少一端本代有变化、且未反应过
        if pairs is empty: break                    # 终止：无可反应对
        sort pairs by  -min(total[a], total[b])     # 高潜力优先

        for batch in chunks(pairs):                 # 批量喂给正向模型
            for (a, b), preds in forward_batch(batch, top_k=forward_top_k):
                for pred in preds:
                    prod = canonical(pred.product)
                    if prod in (a, b): continue
                    add_edge(prod, a, b, step=pred.score, template=pred.template_id)

        changed = relax(pool, new_products)         # max-积松弛，返回分数提升的分子
    return network(pool, edges)

function relax(pool, seeds):                         # 沿反应 DAG 传播，不调模型
    queue = seeds
    while queue:
        m = pop(queue)
        best = max over incoming(m) of  min(total[a], total[b]) * step        # 起始物钉死 (1.0,0)
        if best improves m.total (或同分更浅):
            update m; enqueue dependents(m)
    return { m : m 变得/仍然可反应且本轮有提升 }

4. 两种运行模式

同一套算法跑在一个存储接口（EvolutionStore）之上，两种后端结果逐位一致，只差数据放在哪：

模式 存储 适用
memory（InMemory） 分子池 / 反应边 / 已反应对全在内存 少量起始反应物
disk（InDisk） 全部落到 work_dir 下的 SQLite 库，前沿查询与松弛都走索引 大量起始反应物，中间分子放不下内存
auto 起始物数 > 阈值自动转 disk 不确定规模时

大规模的真正瓶颈是 O(n²) 的两两配对：disk 解决存储，frontier_width（每代只配对分数最高的前 N 个分子） 解决扇出。disk 模式每次 evolve 都清空库重来，保证与内存后端一致、不被上一轮残留污染。

5. 端到端示例：三组分 Mannich 反应

用经典的三组分 Mannich 反应起始原料做端到端验证（服务器 template-gnn 环境、r20 正向模型）：

  • 起始物：苯乙酮 CC(=O)c1ccccc1 + 甲醛 C=O + 二甲胺 CNC
  • 演化结果（depth 2）命中经典 Mannich 碱 CN(C)CCC(=O)c1ccccc1， 且给出的路线与教科书机理一致：先苯乙酮与甲醛羟醛缩合脱水成苯乙烯基酮（烯酮） C=CC(=O)c1ccccc1，再二甲胺对烯酮做 aza-Michael 加成。

也就是说，模型不是"一步蒙对"，而是自己把三组分反应拆成两步、经由正确的中间体演化到目标产物—— 这类中间体（α,β-不饱和酮）在真实 Mannich 体系中确有观测。

synomega evolve --reactants "CC(=O)c1ccccc1.C=O.CNC" \
                --max-depth 3 --score-threshold 0.01 --forward-top-k 5

6. 局限与定位

  • MCE 是一个演化 / 搜索过程，不是分类器——它没有 top-k 精度这类指标，其可信度完全来自底层正向模型的 概率经"最弱环节"式相乘传播；正向模型的结构性上限（模板法、产物 top-1 ≈ 0.64）会向上传导。
  • 计算量随起始物数呈 O(n²) 增长；大规模务必配 frontier_width 与 disk 模式封顶扇出与存储。
  • 分数是路线可信度的相对排序，不是产率或热力学可行性；它不替代反应条件、选择性与产率的判断。